헌팅턴병에서의 유전자 치료 전략

서론: 헌팅턴병의 발생 원인과 치료의 필요성

헌팅턴병(Huntington's Disease)은 신경 퇴행성 질환으로, HTT 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다. 헌팅턴병은 주로 중년기에 증상이 발현되며, 운동 장애, 인지 기능 저하, 정신적 문제를 특징으로 한다. 헌팅턴병의 주요 원인은 4번 염색체에 위치한 HTT 유전자의 CAG 반복 서열의 비정상적인 확장 때문이라고 한다. 정상인의 경우 CAG 반복 서열이 약 10~35회 정도 반복되지만, 헌팅턴병 환자는 이 반복 서열이 36회 이상으로 비정상적으로 확장되어 있다. 이로 인해 헌팅틴(huntingtin) 단백질이 비정상적으로 접히면서 독성 단백질이 축적되고, 신경 세포가 손상되면서 신경 퇴행이 진행된다.

헌팅턴병은 유전적 원인이 명확하기 때문에, 유전자 치료 전략이 특히 중요한 역할을 한다. 기존의 치료법은 주로 증상을 완화하거나 진행 속도를 늦추는 데 초점이 맞춰져 있었지만, 근본적인 원인을 해결하지는 못했다. 그러나 유전자 치료는 HTT 유전자의 변이 자체를 수정하거나 변이 단백질의 발현을 억제함으로써 질환의 근본적인 원인을 해결할 수 있는 가능성을 제시한다. 현재 헌팅턴병의 유전자 치료 전략은 HTT 유전자의 발현 억제, 돌연변이 유전자 교정, RNA 간섭 (RNAi) 치료, 그리고 크리스퍼(CRISPR-Cas9) 기반의 유전자 편집 등 다양한 방식으로 연구가 진행되고 있다. 이 글에서는 헌팅턴병에서의 주요 유전자 치료 전략을 구체적으로 살펴보고, 각각의 접근 방식의 장점과 한계점을 설명하고자 한다.

 

 

1. HTT 유전자의 발현 억제 전략

헌팅턴병에서 가장 널리 연구되고 있는 유전자 치료 전략 중 하나는 HTT 유전자의 발현 억제이다. 헌팅턴병의 원인이 비정상적인 헌팅틴 단백질의 과발현이기 때문에, HTT 유전자의 발현을 억제하면 질환의 진행을 막을 수 있다. 이를 위해 가장 흔히 사용되는 방법은 안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO, Antisense Oligonucleotide)와 RNA 간섭(RNAi) 기술이다.

안티센스 올리고뉴클레오타이드는 HTT 유전자의 전령 RNA(mRNA)와 상보적인 염기 서열을 가지는 합성 올리고뉴클레오타이드를 사용해 mRNA와 결합시킨다. 이를 통해 변이 된 mRNA의 번역이 차단되고, 비정상적인 헌팅틴 단백질의 합성이 억제된다. 대표적인 ASO 기반 치료제로는 톰리손(Tominersen)이 있다. 톰리손은 변이 된 HTT mRNA를 분해하여 비정상적인 헌팅틴 단백질의 생성을 막는 기전으로 작용한다. 임상 시험에서 톰리손은 헌팅틴 단백질 수치를 감소시키는 데 성공했으나, 장기적인 치료 효과와 안전성에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다고 한다.

RNA 간섭(RNAi) 기술은 변이된 HTT mRNA를 특이적으로 인식하고 이를 분해하는 작은 간섭 RNA(siRNA)를 이용한다. 이러한 RNAi 기술은 타깃이 명확하기 때문에 높은 선택성과 효과를 보일 수 있다고 한다. RNAi 치료제는 주로 뇌의 특정 부위에 직접 주입된다고 하는데, 이는 헌팅턴병의 진행을 늦추는 데 효과가 있는 것으로 보고되고 있다. 그러나 RNAi 기술은 면역 반응이나 뇌 세포의 장기적인 반응에서 부작용이 발생할 수 있기 때문에 안전성 확보가 중요하다. 

 

 

 

 

2. 돌연변이 유전자 교정 전략

헌팅턴병의 근본적인 원인은 HTT 유전자의 CAG 반복 서열 확장이기 때문에, 이를 직접 교정하는 전략이 연구되고 있다. 가장 주목받는 기술은 크리스퍼(CRISPR-Cas9) 기반의 유전자 편집 기술이다. 크리스퍼 기술은 특정 유전자의 돌연변이를 정확하게 잘라내거나 수정할 수 있는 강력한 유전자 교정 도구로, HTT 유전자의 변이를 근본적으로 수정할 수 있는 가능성을 제시한다.

크리스퍼 기술은 Cas9 효소와 가이드 RNA를 이용해 돌연변이가 발생한 HTT 유전자를 정확히 절단하고, 세포의 자연 복구 기전을 통해 비정상적인 CAG 반복 서열을 줄이거나 수정할 수 있다. 이를 통해 비정상적인 헌팅틴 단백질의 발현을 억제하고, 정상적인 단백질 발현을 유도할 수 있다. 동물 모델에서 크리스퍼 기반 치료는 헌팅턴병의 진행을 효과적으로 늦추는 것으로 보고되었지만, 인간에게 적용하기 위해서는 면역 반응, 비표적 유전자 편집 위험 등 여러 안전성 문제가 해결되어야 한다.

또한 크리스퍼 기술은 체내에서 발생할 수 있는 돌연변이 발생 위험이 존재하기 때문에, 유전자 편집 기술의 정확성을 높이는 연구가 필요하다. 특히 비정상적인 CAG 반복 서열만을 선택적으로 제거하고, 정상적인 HTT 유전자의 기능을 유지하기 위한 정밀 편집 기술이 중요한 과제로 남아 있다.

 

 

3. RNA 간섭 및 비정상 단백질 제거 전략

RNA 간섭(RNAi) 기술은 비정상적인 HTT mRNA를 분해함으로써 비정상 헌팅틴 단백질의 합성을 막는 방법이다. RNAi 기술은 특이성이 높고, 특정 유전자만을 억제할 수 있기 때문에 헌팅턴병 치료에 적합한 접근 방식이 될 수 있다. RNAi 기반 치료제는 뇌의 특정 부위에 주입되며, HTT 유전자의 발현을 효과적으로 억제할 수 있다고 한다.

RNAi 기술 외에도 비정상 단백질을 직접 제거하는 전략도 연구되고 있다. 비정상 헌팅틴 단백질은 신경 세포 내에서 응집체를 형성하면서 독성을 유발하기 때문에, 이를 제거하면 질환의 진행을 막을 수 있다고 한다. 프로테아좀 활성화 기술이나 샤페론(chaperone) 단백질을 이용한 비정상 단백질 분해 촉진 기술이 연구되고 있으며, 초기 단계에서 유망한 결과가 보고되고 있다.

 

 

결론: 헌팅턴병 유전자 치료의 현재와 미래

헌팅턴병은 명확한 유전적 원인이 밝혀진 질환이기 때문에 유전자 치료 전략이 특히 중요한 역할을 할 것이다. HTT 유전자의 발현을 억제하거나, 변이 된 유전자를 직접 교정하고, 비정상적인 단백질을 제거하는 접근 방식이 현재 연구되고 있다. 안티센스 올리고뉴클레오타이드와 RNA 간섭 기술은 헌팅턴병의 진행을 늦추는 데 중요한 역할을 하고 있으며, 크리스퍼 기반 유전자 편집 기술은 근본적인 원인을 수정할 수 있는 가능성을 제시한다고 한다. 비정상 단백질 제거 기술도 추가적인 연구가 진행 중이며, 장기적인 안전성과 효과를 높이기 위한 다양한 접근이 이루어지고 있다. 헌팅턴병의 유전자 치료는 아직 초기 단계이지만, 과학 기술의 발전과 함께 치료 가능성이 점차 현실화될 가능성이 높아 보인다.